본관 청주(淸州). 자는 자정(子精)이며 호는 약포(藥圃)·백곡(佰谷)이다.

시호는 정간(貞簡)으로 이황(李滉)의 문인. 1552년(명종 7) 사마시(司馬試)를 거쳐 1558년 식년문과(式年文科) 병과에 급제한 뒤 정언(正言) ·헌납(獻納)을 거쳐 1568년(선조 1) 교리 겸 춘추관기주관(校理兼春秋館記注官)이 되어 《명종실록(明宗實錄)》 편찬에 참여하고, 이조좌랑 ·응교(應敎) 등을 지냈다.
1581년 대사헌 때 장령(掌令) 정인홍(鄭仁弘)과의 불화로 이조참판에 전직되었다.

그 해 진하사(進賀使)로 명나라에 다녀와 재차 대사헌이 되고, 1589년 우찬성 때 사은사(謝恩使)로 명나라에 다녀왔고, 1592년 임진왜란 때 좌찬성으로 왕을 의주(義州)까지 호종하였다.
이듬해 영위사(迎慰使)로 명나라 송응창(宋應昌)을 영접하고, 1594년 우의정이 되고 1597년 정유재란 때 73세의 노령으로 전장에 나가 군사들을 독려하려는 것을 왕이 만류하였다. 이순신이 의금부에 구속되어 고문을 받고 있을 때 정탁은 그를 구명하기 위하여 임금에게 다음과 같은 상소를 올렸다.